湖南大学周永波/湖南第一师范学院董建玉：末端炔烃高选择性交叉二聚

湖南大学周永波/湖南第一师范学院董建玉课题组基于简单的钯催化体系（PdCl₂/TMEDA），成功实现了不同末端炔烃高选择性交叉二聚，制备了一系列gem-1,3-烯炔化合物（58例）。该反应以含有羟基的末端炔烃为二聚反应受体（acceptor），其它末端炔烃，包括芳香、杂芳和脂肪炔烃均可作为二聚反应给体（donor），不受其电子和空间效应影响。与已知方法相比，该反应优先活化受体炔烃，经历反式加成-碳金属化过程，反应底物范围广，选择性高且易于控制，具有显著的特点。相关研究成果以“Specific cross-dimerization of terminal alkynes via Pd/TMEDA catalysis”为题发表在Sci. China. Chem., 2022（DOI: 10.1007/s11426-022-1388-5）。刘立鑫博士和董建玉副教授为文章的共同第一作者，董建玉副教授和周永波教授为共同通讯作者。

末端炔烃二聚是大学本科教科书《有机化学》中的反应，其可追溯到1905年，由Straus首次报道，其同分子二聚可生成“头头”（head-to-head）、“头尾”（head-to-tail）Z式和“头尾”E式三种结构类型的产物。因需同时克服立体和区域选择性问题，直到1968年，英国化学家G. Wilkinson才通过金属Rh催化实现了选择性同分子二聚，获得了一种（“头尾”E式）主要产物。随后，诸多化学家从事了该项研究工作，其中，著名化学家Barry Trost教授在炔烃的二聚反应及其机理方面做出了大量杰出工作，推动了炔烃二聚反应的发展与应用。

图1. 末端炔烃的交叉二聚产物（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）

对于不同末端炔烃的交叉二聚反应，因其同时存在化学、立体和区域选择性问题，可生成12种二聚产物（图1）。显而易见，实现高选择性交叉二聚，获得单一的产物，是一个更具挑战性的难题。为了解决该问题，过去40年来，已知的研究采取了如下策略：1）使用电子和空间效应差异较大的两种炔烃为底物；2）使用特殊结构的配体/催化剂。尽管上述策略成功控制了反应的选择性，取得了显著的研究成果，但是反应中三种选择性（化学、区域和立体）的调控同时受金属催化剂、配体、炔烃的电子效应和空间位阻影响，增加了各反应参数调控的难度和复杂性，并使反应底物范围严重受限。

图2. 末端炔烃交叉二聚反应新模式（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）

在炔烃选择性交叉偶联和环化反应工作（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 12348; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 2535; Chem. Sci., 2022, 13, 263; Org. Lett. 2022, 24, 5994; Org. Lett. 2022, 24, 4569; Org. Lett. 2018, 20, 4023; Org. Lett. 2016, 18, 3138; Chem. Commun., 2019, 55, 233.）基础上，作者开展了末端炔烃交叉二聚反应研究，设想利用含有导向基团的炔烃，通过配体交换和金属-π作用形成含炔的环状金属中间体（图2），由此控制反应的选择性。其一，金属-π作用活化了该炔烃，使其成为受体分子(acceptor)，从而控制交叉选择性；其二，由于环状金属中间体的位阻作用，使另外一分子炔烃从环状中间体中炔的背面进攻，从而控制立体选择性；其三，通过配体“封锁”炔烃三键的C₂位置，使另一分子炔烃进攻三键中的C₁位置，由此控制反应的区域选择性，最终高选择性的得到“头尾”选择性的1,3-烯炔化合物。

图3. 底物拓展（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）

以PdCl₂和N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TMEDA）为催化体系，以CHCl₃为溶剂，在50℃温度条件下实现了上述构想。以中等至高的产率获得了58个交叉gem-二聚实例，该反应具有优异的交叉选择性和良好官能团兼容性（对钯催化剂敏感的溴、碘、硼酸酯基团均能适应）。在此反应体系中，各种末端炔烃，包括芳香、杂芳（吡啶、噻吩、二茂铁、硫杂环）和脂肪族炔烃均可作为给体（donor）炔烃，不受其空间和电子效应影响，而含有羟基的末端炔烃作为受体分子。在六种可能的交叉二聚产物中，仅得其中的一种（hetero-gem-ab）为主产物，仅观察到一种同分子二聚产物（homo-gem-bb）作为副产物，二者选择性较高，其它10种副产物被成功抑制。

氘代实验表明，H_b的氘代率远远大于H_a（52.8% vs 23.1%，43.8% vs 19.5%，图4），接近反应体系环境中的D含量（60%和50%），说明该H_b来自于烯基钯的质子化，进一步验证了反应机理涉及一个反式乙烯基钯中间体，而不是传统的顺式乙烯基钯过程。

与已报道的方法相比，该反应优先活化受体炔烃，反应经历反式加成-碳金属化过程，底物范围广，反应的选择性高且易于控制，具有显著的特点。

图4. 氘代实验（来源：SCIENCE CHINA Chemistry）

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